免疫检查点（如CTLA-4、PD-1/PD-L1）在调节机体的免疫应答中具有重要作用，可作为外周免疫耐受的调节因子和免疫治疗的药物靶点。肿瘤利用这些免疫检查点的抑制信号逃避免疫监视，诱导T细胞失能和衰竭。目前的免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor,ICI）治疗方法是一些单克隆抗体，它们通过与细胞表面的CTLA-4、PD-1或PD-L1结合，阻断这些抑制性免疫检查点的信号通路，从而消除免疫抑制，促进T细胞的活化和增殖，激活机体的免疫系统功能以进行抗肿瘤治疗。因这些免疫抑制信号在预防自身免疫疾病方面亦起着重要作用，ICI治疗虽然有利于对抗癌症，但也可能导致针对自身抗原的免疫炎症，即发生免疫相关不良事件（irAEs）：如肺炎、结肠炎、皮疹、肌炎和关节炎等。随着人们对肿瘤免疫认识的不断加深，以ICI为代表的肿瘤免疫疗法在实体瘤治疗方面不断取得重大突破。同时，接受ICI治疗导致的irAE也日益引起重视，炎症性关节炎（IA）即为其中的一种。
其实在ICI-IA作为一种疾病出现之前，抑制性免疫检查点CTLA-4、PD-1/PD-L1在炎症性关节炎发病机理中的重要性就已被认知。临床前研究数据表明，用ICI疗法干扰PD-1/PD-L1轴可能促进自身适应性免疫反应和促炎症性固有免疫反应，从而可能使得遗传易感个体发生IA。有观点认为，免疫检查点抑制剂相关的炎症性关节炎（ICI-IA）可能是经典IA的早期阶段，其在临床表现上有异质性，有些与类风湿性关节炎（RA）相似，有些和脊柱关节炎（SpA）相似，三者在临床特征和治疗药物方面有所相似，但也各有不同。本文基于约翰霍普金斯大学医学院风湿科专家发表于ImmunologicalReviews的文献数据，通过对比ICI-IA与传统的炎症性关节炎（RA和SpA）的异同，阐述ICI-IA的疾病特征和疾病进展，并提供治疗药物推荐，为临床医生提供重要参考。ICI-IA与RA、SpA的临床特征对比1.流行病学特征RA：世界范围内的估计患病率为0.5%~1%，北欧和北美患病率较南欧和发展中国家更多。女性患病率更高，占全部患者的三分之二。高发年龄为30~50岁。SpA：患病率为0.01%~2.5%，是一组慢性炎症性风湿性疾病，五个主要亚组包括中轴型SpA、银屑病性关节炎（PsA）、反应性关节炎、炎症性肠病（IBD）相关关节炎和分类未定SpA。中轴型SpA可分为强直性脊柱炎和非放射学中轴型SpA，其中强直性脊柱炎在男性中更为常见。中轴型SpA最常于40岁之前发病。ICI-IA：流行病学数据缺乏，患者分布无性别差异，年龄跨度较大（30~80岁），发病时间为开始ICI治疗后的数周至数年，与肿瘤类型无关。2.风险因素RA：吸烟、二氧化硅粉尘暴露、空气污染、肥胖症、维生素D缺乏、牙周病等为已经证实的RA风险因素。SpA：HLA-B27阳性是SpA的风险因素，尤其是中轴型SpA；胃肠道感染和泌尿生殖道感染为反应性关节炎（ReA）的风险因素，肥胖为银屑病关节炎（PsA）的风险因素。ICI-IA：尚不充分，ICI联合或长期治疗可能是ICI-IA风险因素，多种irAE的出现可能是持续性ICI-IA的风险因素。
3.关节受累及临床症状RA：临床上可出现全身多关节受累，最常影响手部和腕部（经典的是掌指关节MCP、近端指间关节PIP和腕关节受累）。RA几乎可影响所有的外周关节，不但包括手、腕、足等小关节，还包括髋、膝、踝等大关节。而受影响的中轴关节通常局限于颈椎（特别是C1-2关节）。患者可能会感到关节疼痛、肿胀或僵硬，疾病长期持续或治疗不足可导致结构畸形，如肘部挛缩、尺侧偏曲、手指的天鹅颈等。SpA：外周关节和中轴骨关节都可能受累，一些亚型可能发生寡关节炎，以下肢较为常见。所有亚型均可见中轴型病变。炎性背痛是SpA的主要特征，且并不总与影像学上的可见疾病相关。手指炎或沿着腱鞘的整个手指肿胀是SpA的特有表现。
ICI-IA：关节受累的表现形式呈现多样化，部分患者以大关节受累为首发症状，仅进展为寡关节炎，临床表现更接近SpA；也有患者的指关节或腕关节首先受累，临床表现与RA更为相似。肌腱受累常见，但中轴骨关节病变（如骶髂关节炎）少有报道。
4.影像学特征RA：超声可见滑膜炎（能量多普勒超声信号阳性）、关节积液、腱鞘炎；X线片可见关节侵蚀、间隙变窄和软骨下囊肿；MRI和超声在探测关节侵蚀和滑膜炎方面更敏感。SpA：炎症性改变在MRI可见骶髂关节炎和脊柱炎，伴骨髓水肿，疾病后期X线片可见关节侵蚀、硬化和融合。结构性改变在X线片可见脊柱韧带骨赘形成和脊柱小关节或骶髂关节的强直，这也为强直性脊柱炎（AS）的典型表现。PsA患者可见近关节的新骨形成。
ICI-IA：超声可见滑膜炎（能量多普勒超声信号阳性）、关节积液、附着点炎、附着点骨质增生；ICI-IA一个显著的特点是骨关节结构损伤发展的时间进程加快，可在出现症状的数月内X线片可见关节侵蚀（较为少见）；有些患者首次超声检查即可见到代表骨质结构改变的附着点骨质增生存在。5.关节外病变RA：可有多种的关节外病变，如间质性肺疾病、风湿小结、风湿性血管炎、眼部的巩膜炎等。6%~30%的RA患者出现明显的间质性肺疾病（ILD）临床表现，其严重程度各不相同。多达60%的患者存在无症状的亚临床ILD。RA患者的淋巴瘤、肺癌和心血管疾病风险升高。SpA：关节外病变包括炎症性肠病（IBD）、皮肤/指趾甲型银屑病、葡萄膜炎、心血管疾病和肺部疾病。眼部的葡萄膜炎常见，32.7%的SpA患者可并发葡萄膜炎。ReA患者常在胃肠道感染或泌尿生殖道感染后发生，并且与结膜炎和非感染性尿道炎相关。ICI-IA：关节外病变在ICI-IA患者中常见，因为患者在ICI治疗过程中可出现其他的irAE。常见的irAE包括结肠炎、肺炎、甲状腺疾病和皮疹。在一项ICI联合治疗的研究中，所有出现ICI-IA的患者均伴发了结肠炎。葡萄膜炎可能不与ICI-IA并发。尚不明确哪几种类型的irAE更可能聚集在同一个患者身上。6.病程及预后RA：RA是一种慢性病，患者需要长期接受药物治疗，常用药物包括传统的合成类改善病情的抗风湿药物（DMARDs）、生物类DMARDs和靶向合成类DMARDs。早期诊断、选择合理的DMARDs治疗方案，以及达标治疗已极大改善了RA患者的预后。但如果不进行治疗，患者通常在2~3年内会发生残疾。
SpA：在各个类型的SpA中，除ReA在超过90%的患者中表现为自限性疾病外，大多数类型均为慢性病。PsA具有临床异质性，部分患者症状轻微（仅限于指趾炎或寡关节炎），也有患者发生残毁性关节炎，导致严重关节畸形。目前SpA导致的残疾仍很普遍，可达50%。
ICI-IA：一些影响其它器官或系统（如胃肠道）的irAEs是自限性疾病，在停用ICI和/或糖皮质激素或短期的免疫调节治疗后即可缓解。然而，ICI-IA预后多样，有些为自限性，有些持续。很多ICI-IA的患者在停用ICI后的数月至数年间仍持续患病。有研究发现，ICI治疗后发生反应性关节炎的患者，有49%在停止ICI治疗的6个月后仍有活动性关节炎，但其病程表现与传统ReA一样具有自限性。骨关节结构损伤发展的进程较快，症状出现后数月内即可出现骨质损伤。7.血清学对比总结RA自身抗体：多数RA患者血清学阳性。RA的血清学阳性在临床上以存在抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPAs）或类风湿因子（RF）为特征，年ACR制定的RA分类标准中已包括此内容。RF是针对IgG的Fc段的IgM型自身抗体，在60%-80%的RA患者中表达。ACPAs也存在于60%-80%的RA患者中，并且具有高度的特异性。还有一些抗体，如PAD酶家族，也在RA患者中表达，但因表达频率较低，临床上已不再检测。类风湿关节炎还可有抗RA33抗体。另外，越来越多的其他抗修饰蛋白抗体（AMPAs）也在RA患者中被识别，包括抗氨甲酰化蛋白、乙酰化抗原以及丙二醛-乙醛（MAA）加合物。但也有少数RA患者血清学阴性，即ACPA和RF均阴性者，但因包含以上抗体等新的自身抗体不停被发现，是否真的血清学阴性有待进一步研究。SpA自身抗体：由于缺乏RA相关的自身抗体RF和ACPA，以及缺乏成功识别该患者群体中普遍存在的和特异性的自身抗体，SpA在临床上通常被认为是一种血清学阴性疾病。但现也有其他自身抗体正在研究中，如抗PPMA-1、抗CD-74等。
ICI-IA自身抗体：与SpA相似，大多数ICI-IA患者均表现为RF和ACPA血清学阴性。但仍需进一步研究，以确定这些患者是否有其他RA或SpA相关的自身抗体呈阳性，或是否可能具有表明其独特发病机理、且尚未被发现的一组特异性自身抗体。
ICI-IA与RA、SpA的治疗药物对比关节的慢性炎症是炎症性关节炎的标志性特征，如不进行免疫调节治疗则无法消除。基于我们目前对RA和SpA发病机理的免疫途径认知，结合临床试验数据，这里总结出以下DMARDs相关治疗方案，供临床实践参考。
研究局限性就ICI-IA而言，目前在研究和分析方面还存在着诸多的局限性，主要有以下几点：
1缺乏统一的对于ICI-IA的界定标准，虽然一些研究报告倾向于使用ACR/EULAR的RA分类标准，但这会遗漏血清学阴性和大关节出现寡关节炎的ICI-IA患者，而大部分ICI-IA患者血清学均为阴性，故会令该类患者无法从DMARDs治疗中获益。识别RA样和SpA样炎性关节炎或采用类似的幼年特发性关节炎（JIA）分类策略可能是有益的。一个精细的分类方法可以帮助定义更同质的患者亚群，这对于理解潜在的病理生理机制是必要的。2目前研究ICI-IA的队列规模均较小，限制了对该病的作用机制研究。这可能是因为对ICI-IA的症状、免疫学、病理学、放射学的报告和相关信息较少。3不同的医学知识之间还需加快转化。利用RA和SpA多年研究积累的知识和技术，可帮助加快确定ICI-IA中潜在的致病机制。反过来，通过定义导致ICI-IA患者免疫耐受破坏的事件，也有助于发现导致RA和SpA的早期免疫事件。在应用ICI治疗过程中，对于ICI-IA的管理，可参见年《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》中类风湿性/骨骼肌毒性的管理推荐如下：如无症状，无需常规监测（Ⅰ级推荐）；对先前存在疾病的患者，不定期行关节检查/功能评估（Ⅱ级推荐）。可根据对其临床表现的分级，分别给予不同的处理及治疗：继续或停用ICIs，给予NSAIDs或糖皮质激素等。亦可根据指征请风湿科会诊，必要时考虑转科，建议所有中度症状以上的炎症性关节炎患者转至风湿科治疗。同时，在文章免疫治疗引发风湿性疾病，怎么办？中，加拿大风湿病学者们则总结了如何管理包括ICI-IA在内的风湿性irAE，点击可查看详细内容。参考文献
CappelliLC,ThomasMA,etal.Immunecheckpointinhibitor-inducedinflammatoryarthritisasamodelofautoimmunearthritis.ImmunolRev.Jan13.
◆◆相关阅读◆◆罕见的免疫检查点抑制剂相关胰腺损伤的临床特征及临床结局如何？
免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌出现免疫相关性肺炎，怎么办？免疫治疗引发风湿性疾病，怎么办？
关于特瑞普利单抗特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益，英文名：ToripalimabInjection）是君实生物自主研发的抗PD-1单抗，于年12月17日获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤，并获得年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》推荐。
截至目前，特瑞普利单抗已在全球开展了30多项临床研究，积极探索在鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌、肾癌等适应证的疗效，以及开展多种联合方案在多种疾病领域中的有效性和安全性研究。审批编号：JSSW0612097
有效期至：年6月11日
内容声明：君实医学订阅号平台所发布信息仅供医疗专业人士阅读参考。
如果觉得有用，记得点个在看预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇