作者：刘珊珊
来源：西安交大二附院风湿免疫科
类风湿关节炎（RA）是一种以关节受累为主的多系统性、炎症性的自身免疫性疾病。RA在我国患病率约0.3%，女性多于男性，男女比例为1:3，发病高峰在30-60岁。近年来，RA发病有年轻化的趋势，并且随着风湿病诊疗水平的不断提升，越来越多的育龄期RA女性提出了希望健康生育、安全生育的要求。
一、RA女性患者如何选择合适的备孕时机？
首先需要评估患者病情活动情况，最好在病情稳定后，停用对妊娠或胚胎有害的药物足够时间后方可考率备孕，若孕期RA疾病活动，对母体和胎儿都是不利的。前瞻性研究发现，RA女性生产的新生儿体重偏低，可能由于血管炎导致子宫和胎盘供血不足所致。病情活动时，患者常有贫血，对胎儿发育不利；且活动性RA患者血小板较高，可能存在高凝状态，对胎儿、胎盘的供血不利，可能会造成胎儿发育迟缓甚至流产。
其次要评估所处阶段。在疾病的早中期，关节功能尚好，备孕状态则较好；若是中晚期患者，产道或已受影响，例如产道狭窄等，可能被迫放弃阴道分娩而采取剖腹产方式。
二、RA患者在妊娠期和哺乳期，该如何选择药物？有哪些注意事项？
RA治疗药物主要包括：非甾体类抗炎药（NSAIDs）、激素、慢作用抗风湿药物（DMARDs）、生物制剂、小分子药物、中药等。育龄期女性患者，在应用药物时，应尽量避免使用对生育和胎儿有影响的药物。
1．NSAIDs：一般认为可用于孕中期，孕早期和晚期则不建议。妊娠早期（1-4周）使用，因其抑制排卵和胚胎着床，有增加胎儿腭裂畸形的风险；妊娠32周后使用可引起胎儿动脉导管早闭、肾功能受损，以及凝血功能障碍使产程延长等。
2．DMARDs：氯喹、羟氯喹常规剂量不增加风险，妊娠及哺乳期可持续安全使用。妊娠期可使用柳氮磺吡啶，但因其干扰体内叶酸代谢，故建议妊娠期同时每日补充叶酸片5mg。硫唑嘌呤有时会应用于病情较重的RA患者，如因病情需要，权衡利弊后硫唑嘌呤在孕期可以使用，但妊娠期用量应≤2mg/Kg/d。环孢素常应用于难治性RA患者，妊娠期可使用药物最低有效剂量进行治疗。
甲氨蝶呤会引起中枢神经系统、骨骼及心脏异常，需在妊娠前3个月停药，妊娠及哺乳期禁用。来氟米特有胚胎毒性，需在妊娠前2年停药，或经消胆胺8g每天3次连续治疗11天，洗脱后满半年方可备孕，妊娠期及哺乳期禁用。环磷酰胺、雷公藤会引起闭经，导致不孕，故不建议用。艾拉莫德无妊娠期相关的临床试验资料，基于大鼠动物生殖毒性试验结果提示，妊娠期妇女及治疗期有生育要求的妇女不建议应用。
3．糖皮质激素：如妊娠期病情波动，治疗效果欠佳，也可考虑选择使用糖皮质激素。泼尼松在妊娠期全程均可使用，但在怀孕第1-3个月大剂量使用激素有发生胎儿唇腭裂的风险，建议妊娠期使用最小剂量维持。此外，需监测血糖、血压，注意加强骨质疏松、感染等并发症的防治。
4．生物制剂：目前治疗RA临床可以选择的生物制剂包括抗肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和白介素-6（IL-6）受体拮抗剂等。
英夫利西单抗：妊娠期用药分级是B级，英国风湿病学会（BSR）的指南推荐是在类风湿关节炎或强直性脊柱炎中可持续使用至孕16周。
阿达木单抗：BSR指南推荐可使用至妊娠中期结束（即30周末）；而相关研究提示，在炎症性肠病患者使用到妊娠30周前停用，在银屑病患者使用到妊娠28周停用，都是安全的。
依那西普及类似物：妊娠期用药分级同样是B级，BSR指南推荐同样是可使用至妊娠中期结束（即30周末）。
赛妥珠单抗：不含Fc段，不易透过胎盘，在乳汁中很难检测到，故可安全用于整个孕期和哺乳期。
托珠单抗：BSR指南推荐托珠单抗至少应在备孕前提前3个月以上停用。有部分研究表明孕早期意外使用可能无害，但基于其动物试验的数据，仍然不推荐妊娠期用药。
RA患者接受抗TNFα抑制剂治疗前，需对各种感染进行评估，必要时进行预防，所做的检查包括结核相关，乙肝病毒、巨细胞病毒等病毒感染相关。如果新生儿血清中有生物制剂存留，则出生的婴儿在7个月后才能接种减毒活疫苗（减毒活疫苗包括脊髓灰质炎糖丸、卡介苗、乙脑、麻疹、麻风、麻腮、麻腮风、水痘、轮状病毒疫苗）。
5.JAK抑制剂：托法替布（Tofacitinib），是一种新型口服Janus激酶（JAK）抑制剂，用于治疗对MTX反应不足或不耐受的中度至严重活动性RA患者。国外研究报道，RA患者在48月内使用托法替尼，均有较好的疗效及安全性，但是目前关于托法替尼在妊娠期及哺乳期用药安全性报道较少，仍需进一步验证。
总而言之，育龄期RA患者切忌擅自吃药或停药，准备怀孕前应至风湿免疫科就诊，做好备孕前的各项准备，在风湿科医生和妇产科医生的共同协助下，平稳控制病情、停用致畸药物，顺利生下健康的宝宝！
参考文献：
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