骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是常见的一种慢性骨关节病，其已知致病因素主要包括遗传、表观遗传、创伤和代谢等。研究已证实转化生长因子（TGF-β）信号通路是维持软骨细胞稳态的重要调节因子，在OA发病过程中具有重要作用。FoxO家族由FoxO1、FoxO3、FoxO4和FoxO6等转录因子组成，对机体的生长发育、生理活动及疾病发生发展具有重要影响。最近研究发现，小鼠发生OA过程中，关节软骨中FoxO的表达明显减少，而体外过表达软骨细胞中FoxO可有效促进软骨细胞基质合成代谢，保护关节软骨退变。然而，FoxO家族在影响软骨细胞稳态过程中，与TGF-β的交互作用及其在OA发生、发展过程中的影响及具体机制尚未清晰。
年11月16日，圣路易斯华盛顿大学医学院肌与骨骼研究中心的RegisO’Keefe教授、沈杰教授在PNAS杂志上联合发表了题为FoxO1isacrucialmediatorofTGF-β/TAK1signalingandprotectsagainstosteoarthritisbymaintainingarticularcartilagehomeostasis的研究论文，该团队首次报道了FoxO1是TGF-β信号下游的重要靶点，对维持软骨细胞自噬以及稳态具有重要作用。
该研究证实，TGFβ1仅对FoxO家族中的FoxO1有明显的调控作用，而对FoxO3、FoxO4作用不显著。体内低表达软骨细胞内FoxO1会促进分解代谢，导致自发性OA表型，包括软骨基质降解、软骨细胞凋亡、Col2A1表达减少、Mmp13表达增加等。同时，体内过表达软骨细胞FoxO1能保护OA诱发模型小鼠的关节软骨退变以及软骨下骨的硬化等表型。
软骨细胞是一类相对不活跃的细胞，其自我损伤修复能力非常有限，所以维持软骨细胞的自噬水平对于软骨组织的稳态具有重要的意义。研究组用LC3-GFPf/+小鼠进行OA造模，观察软骨细胞在OA病变过程中的自噬水平变化，发现软骨细胞自噬水平从OA早期开始显著降低，并在整个OA发展过程中持续维持低自噬水平状态。
研究组进一步证明了TGFβ主要通过TAK1信号通路调控了FoxO1转录因子的水平，同时FoxO1可以直接调控细胞自噬相关的基因（包括Becn1和Lc3b）表达及软骨细胞自噬水平。体外敲除FoxO1会引起软骨细胞自噬水平的显著下降，造成细胞内ROS的积累；其次，软骨细胞过表达FoxO1能有效提高软骨细胞自噬水平，降低双氧水引起的细胞内ROS积累并保护软骨细胞。
最后，项目组通过构建Col2CreERT2;Tgfβr2f/f;Rosa-FoxO1f/f(Tgfβr2LOF;FoxO1GOF)软骨细胞特异性Tgfβr2敲除、FoxO1过表达小鼠，发现软骨细胞特异性敲除Tgfβr2阻断TGFβ信号通路后，导致软骨细胞自噬水平降低，加速软骨退变，而在此基础上过表达软骨细胞FoxO1可有效保护关节软骨退变进程，并恢复软骨细胞的自噬水平。
综上所述，该研究通过详尽的体内外实验首次阐明了TGF-β/TAK1-FoxO1是调节软骨细胞自噬和稳态的关键信号轴。FoxO1及其下游自噬水平可作为OA治疗的一个有效潜在靶点。该研究成果发表后，美国圣路易斯华盛顿大学医学新闻官方网站在12月1日以“Genethatprotectsagainstosteoarthritisidentified”为题对其进行了专题报道。报道称，FoxO1有望成为未来骨性关节炎治疗的新靶点，最终可能减少或推迟未来数百万的髋、膝关节置换手术。美国圣路易斯华盛顿大学医学院肌与骨骼研究中心的RegisO’Keefe教授、沈杰教授为本文的共同通讯作者，圣路易斯华盛顿大学医学院肌与骨骼研究中心博士后王翠翠为本文第一作者。
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